Pagina 2 di 4
Le proteine sono i macchinari nanometrici di tutte le cellule viventi conosciute. Incredibilmente, queste grandi molecole con più di 100.000 atomi si ripiegano in un’unica forma tridimensionale nella quale funzionano.
Queste funzioni includono tutta la chimica cellulare (metabolismo), conversione energetica (fotosintesi) e trasporto (trasporto dell’ossigeno), elaborazione dei segnali nel cervello (neuroni), risposta immunitaria e molti altri, spesso con un’efficienza non raggiungibile da nessun processo artificiale. Il malfunzionamento delle proteine è spesso collegato alle malattie e ad oggi sono state identificate migliaia di proteine associate a disturbi, molte delle quali con una struttura ancora sconosciuta.
Per comprendere, controllare o anche progettare proteine è necessario studiare la loro struttura, la quale è molto più difficile da ottenere sperimentalmente rispetto alle informazioni sulla composizione chimica (sequenza) di una specifica proteina.
Partecipando a questo progetto contribuirete ad un approccio computazionale per:
-
predire la struttura biologicamente attiva delle proteine
-
capire i meccanismi di riconoscimento e interazione che si instaurano quando una proteina interagisce con un’altra
-
comprendere le malattie collegate a malfunzionamento o aggregazione di proteine
-
sviluppare nuovi farmaci sulla base della struttura tridimensionale di proteine di importanza biologica
POEM@HOME utilizza un nuovo approccio per comprendere questi aspetti della struttura proteica, il quale si presta molto bene al calcolo distribuito. L’approccio scientifico che sta dietro a POEM@HOME è una realizzazione al computer dell’ipotesi termodinamica con cui C. B. Anfinsen ha vinto il premio Nobel per la chimica nel 1972.
Partecipando a POEM@HOME aiuterete a risolvere i misteri scientifici sopra descritti e a decifrare l’informazione biologica contenuta nelle proteine di struttura sconosciuta.
Risultati ottenuti da POEM@HOME:
Dicembre 2007
A sinistra vediamo la conformazione non ripiegata della cosiddetta “cerniera triptofano”, una delle più piccole proteine con una struttura tridimensionale stabile. A destra vediamo la sovrapposizione della struttura ripiegata da POEM@HOME (rosa) con quella sperimentale (turchese). Le strutture a nastro indicano quella che viene chiamata conformazione a beta-foglietto. Molte proteine di questa dimensione non sono stabili, ma in questo peptide la stabilità è raggiunta raggruppando le catene laterali di triptofano su un lato del beta-foglietto.
Queste catene laterali non amano stare in acqua (effetto idrofobico) e il nostro modello predice correttamente il loro raggruppamento in accordo con gli esperimenti. L’errore medio di ogni atomo nella struttura ripiegata è di 1,38 Amstrong, circa il “diametro” di una molecola di acqua come riferimento. La struttura ripiegata è in accordo con gli esperimenti ad una risoluzione sperimentale. Le piccole beta-forcine hanno un numero di funzioni biologiche, il che rende interessante studiarle. Tra le altre cose modulano l’entrata dei virus nelle cellule (come per esempio l’HIV).
A sinistra vediamo la conformazione non ripiegata della della proteina accessoria dell’HIV, un’altra proteina di cui il virus HIV ha bisogno per entrare nella cellula. A destra vediamo la sovrapposizione della struttura ripiegata da POEM@HOME (blu) con la conformazione sperimentale di questi 40 amminoacidi in tre alfa-eliche. L’errore medio per ogni atomo nella struttura ripiegata è di soli 2,56 Amstrong, di nuovo all’interno della risoluzione sperimentale.
Aprile 2008
Negli ultimi mesi abbiamo completato con successo il folding di alcune proteine. Il ripiegamento mostrato nelle immagini qui sopra è 1UXD. Il repressore del fruttosio creato dall'Escherichia Coli è in grando di legare il DNA tramite un motivo elica-giro-elica. Una possibile via per il folding scoperta da POEM@HOME è stata renderizzata utilizzando tre rappresentazioni differenti, che sono accessibili tramite le tre immagini qui sotto. Per produrre un movimento continuo una interpolazione lineare tra gli stati di POEM è stata costruita tramite Chimera.
Nel primo video può essere osservata la formazione delle tre eliche che avviene prima che la proteina si ripieghi in una struttura compatta tramite alcune rotazioni della catena principale. Il secondo filmato contiene una rappresentazione a palline e bastoncini nella quale si può vedere che, alla fine del processo di ripiegamento, la catena principale rimane per lo più statica mentre la catena secondaria rimane flessibile. Questo è dovuto al fatto che una rotazione della catena principale implica sempre un grosso cambiamento energetico poiché molti atomi vengono spostati. L'ultimo filmato (il più in basso) mostra il processo di ripiegamento con una rappresentazione a sfera (verde = idrofilo, preferisce la vicinanza all'acqua; bianco = idrofobico, non ama l'acqua).
Qui la caratteristica maggiormente visibile del processo di ripiegamento è che la proteina tende a diventare una struttura molto compatta con un nucleo idrofobico. I filmati 1 e 3 evidenziano le due teorie contrapposte sul ripiegamento delle proteine: collasso idrofobico e formazione di strutture secondarie. Il folding di 1UXD suggerisce che entrambi i meccanismi coesistono. Versioni dei filmati di maggior risoluzione saranno presto disponibili nei forum.
(I tre video sono visibili sulla pagina ufficiale dei risultati )